相关幻灯：FEVER研究 二十世纪80年代中期以来，我国陆续开始了多项大规模、多中心降压治疗预防心血管事件的随机对照临床试验，并获得了研究结果。中国曾开展过两项应用钙离子拮抗剂（CCB）治疗高血压的临床试验： 即中国老年人单纯收缩期高血压治疗研究（Syst-China）、上海老年人群中硝苯地平降压治疗的临床研究（STONE）。两项试验均表明，与安慰剂相比，CCB积极降血压，能明显减少脑卒中和其他心血管终点事件。但这两项试验均入选SBP较高的患者，降压目标为SBP<150mmHg，远高于目前建议的目标。已有直接证据支持伴有糖尿病和心血管疾病的高血压患者的SBP应降至目前指南所推荐的目标<140mmHg时，可从降压治疗中获益；但这些研究却未涉及降压治疗对有其他危险因子的高血压患者所产生的影响。FEVER研究克服了上述弱点，为CCB降压治疗的益处提供了更多证据。 在今年举行的欧洲高血压学会第15届会议上，来自中国北京阜外医院的刘力生教授代表FEVER研究组报告了FEVER研究的结果。FEVER研究结果表明，与单用利尿剂的患者相比，加用小剂量的非洛地平能明显降低血压，使心血管事件发生率显著降低。一石激起千层浪，该研究受到来自世界各国的专家和各国媒体的高度关注。但国人对此研究知之甚少，本文对此研究作一简介，以飨读者。 FEVER研究 在中国，最近的两项干预试验均证实了CCB能显著减少高血压患者卒中和其他心血管事件的发生率；但是，SBP仍高于目前所推荐的目标：140mmHg。且目前仅有证据支持对合并糖尿病和心血管疾病的高血压患者降至推荐的目标血压时能获益，没有针对所有的高血压患者降压治疗收益的直接证据。 而FEVER研究是一项双盲、安慰剂对照的随机化临床研究，具有高危心血管危险因素的高血压患者在整个试验过程中接受小剂量利尿剂双氢克尿噻（HCTZ）治疗，在血压降低后，比较在此基础上加小剂量CCB非洛地平或安慰剂对心血管终点事件的影响。主要终点为脑卒中。对于国人，血压与脑卒中的关系曲线较血压与其他心血管事件的关系曲线更为陡峭。次级终点包括总的心血管事件、总的心脏事件、所有原因的死亡、复合终点、新发糖尿病和癌症。 FEVER研究的受试者和治疗措施 入选标准：50~79岁的男女高血压患者，如服用降压药治疗，SBP/DBP应<210/115mmHg；如未服用降压药治疗，SBP应在160~210mmHg之间，或者DBP在95~115mmHg之间。50~60岁的患者需有≥2个危险因子，或者有至少1件心血管事件发生。61~79岁的患者需有≥1个危险因子，或者有至少1件心血管事件发生。 心血管疾病危险因素包括: 男性、吸烟、在过去的一年里发现总胆固醇≥240mg/dl或者正接受高胆固醇血症治疗；血糖已得到控制的糖尿病；左室肥大、蛋白尿以及体重超重（BMI>27kg/m2）。心血管事件包括心肌梗死、卒中、稳定性心绞痛、或者有冠心病的临床证据、充血性心力衰竭、外周缺血性动脉疾病和TIA。 由北京阜外医院和中国高血压联盟牵头，于1999~2001年间，在中国的109家医院和社区诊所共入选了10 426名高血压患者。在6周的入选期间，患者服用HCTZ 12.5mg/d（在这期间，已接受降压药物治疗的患者中，有89%停用其他降压药物治疗）。6周后，9 711名DBP为90~100mgHg和/或SBP在140~160mmHg的患者被随机分配入组，4 841患者接受HCTZ加非洛地平5mg/d治疗，4 870名患者接受HCTZ加安慰剂治疗。 非洛地平组的平均年龄为61.5岁，61.8%的受试者为男性，而安慰剂组受试者的平均年龄为61.5岁，60.5%为男性。两组患者的BMI相似，SBP分别为158.7mmHg和158.9 mmHg，DBP分别为92.4 mmHg和92.7mmHg，心率两组均为76.7次/分，在研究前，分别有89.2%和89.0%接受降压治疗。 在随机分组一周后，如患者血压>160/90mmHg，根据研究者的判断，可加用利尿剂或其他降压药物。在整个研究期间，66.1%的非洛地平组患者、57.7%的安慰剂组患者坚持服用研究药物，未作任何改变。于2004年6月30日当获得所需要的400例终点事件后，研究中止。 研究结果 在筛查期间，平均的SBP/DBP为159/93mmHg。6个月的随访期后，安慰剂组平均SBP/DBP为142.5/85mmHg，非洛地平组平均SBP/DBP为137.3/82mmHg。在整个研究期间，两组平均SBP/DBP的差距维持在4/2mmHg。在60个月的随访期结束后，非洛地平组与安慰剂组相比，有更多的患者获得SBP<140mmHg和DBP<90mmHg的目标。（表1 研究结束时的血压） FEVER研究的主要终点——卒中（致死性和非致死性）在非洛地平组显著降低（－28%），主要是非致死性卒中减少的缘故。（表2 主要终点） 与安慰剂组相比，非洛地平组的次级终点如心血管事件（－28%）、所有心脏事件［（－34%）、所有原因的死亡（－30%）］、心血管死亡（－32%）、冠脉事件（－32%）以及癌症（－40%）均显著降低。两组新发糖尿病均为1%。 与安慰剂组相比，非洛地平组有更少的患者加用其他降压药物 (66.1%vs. 57.7%. P<0.001)；包括利尿剂 (19.8%vs.12.6%. P<0.001)，β受体阻滞剂 (8.8%vs.7.3%. P＝0.008)，α受体阻滞剂 (0.6%vs. 0.2%.P＝0.004)，ACEI (26.0%vs.16.8%. P<0.001)，其他降压药物 (8.2%vs.5.5%. P<0.001)。 安全性 FEVER研究的患者均能很好地耐受药物。虽然与安慰剂组的患者相比，非洛地平组发生面色潮红（1.4%vs. 0.2%, P<0.001）以及脚踝水肿（1.0%vs. 0.37%，P<0.001）的患者显著增多，但疲乏的患者显著减少（0.64%vs. 1.05%，P=0.037）。在眩晕、头痛以及心悸的发病率方面，两组无差异。 意 义 Alberto Zanchetti教授对FEVER研究结果发表评论，他认为尽管CCB组与安慰剂组SBP/DBP只有4/2mmHg的差异，但大多数心血管事件均降低，即使在总的心血管风险低于最近的许多临床试验（如 Syst-Eur、Syst-China、HOPE、PATS、PROGRESS、ALLHAT, SCOPE、LIFE、VALUE、INVEST、EUROPA、ACTION）入选的患者中亦如此。Alberto Zanchetti教授还指出，以前的研究认为CCB可以导致癌症的发病率增加，但FEVER研究中非洛地平组患者癌症发病率显著降低，这一点与以前的研究结论迥异，具有深远的意义。