编者按：冠状动脉血管痉挛通常通过避免触发因素、使用钙通道阻滞剂和长效硝酸盐对症治疗来控制。JACC：Case Reports报告了一例罕见的难治性冠状动脉血管痉挛（CAV）病例，该病例与遗传易感性相关，最初需要心脏自体移植，矛盾的是它需要尼古丁达到长期症状控制。

 

 

    01 考虑对药物治疗无反应的CAV患者的遗传易感性增加。

 

    02 了解心脏自体移植在为继发于自主神经支配的难治性血管痉挛性心绞痛提供长期症状控制方面的局限性。

 

    03 认识到尼古丁通常被避免作为CAV的触发因素，但可以通过未知机制在心脏自体移植后提供非常罕见且矛盾的症状缓解。

 

 

 

    一名44岁的白人男性来到斯坦福医疗保健中心，就其胸部不适寻求第二医疗意见。就诊前两年，他在讲课时出现胸痛，经当地医院诊断，发现患有下壁ST段抬高型心肌梗死，接受了组织纤溶酶原激活剂。随后，他接受了冠状动脉造影，显示冠状动脉正常，左心室造影显示基底下壁运动减退，但没有心尖气球样变。之后患者戒烟，但开始反复出现静息性胸痛，通常是由寒冷和情绪压力引起。患者使用了钙通道阻滞剂（CCB）和长效硝酸盐治疗血管痉挛性心绞痛，但症状仍持续存在。

 

 

    明显的血脂异常、32年的吸烟史。

 

 

    血管痉挛性心绞痛、微血管心绞痛。

 

 

    患者接受了冠状动脉内乙酰胆碱激发试验。在基线时，发现他的左前降支和左回旋支的所有分支都呈弥漫性狭窄，右冠状动脉出现严重的弥漫性血管痉挛，冠脉内注射乙酰胆碱后恶化，但冠状动脉内注射硝酸甘油后缓解（图1A至1F）。

 

    在乙酰胆碱激发期间，患者出现胸部不适和心电图弥漫性T波异常，可通过冠状动脉内注射硝酸甘油解决。药物治疗失败后2年后的重复血管造影显示了类似的结果，除了左前降支的冠状动脉血流储备（CFR）为7.4。患者的外周血单个核细胞的全外显子组测序作为一项已获批准的研究的一部分，显示先前与CAV相关的多种遗传变异（表1）。

 

 

    图1 冠状动脉造影：选择性左冠状动脉造影显示（A）左回旋支、（B）左前降支及其各自分支的弥漫性狭窄。（C）选择性右冠状动脉造影显示右冠状动脉严重弥漫性血管痉挛，(D）在冠状动脉内注射乙酰胆碱（ACH）后恶化，（E）在冠状动脉内注射硝酸甘油 （NTG）后消退。（F）硝酸甘油还能舒张左冠状动脉循环中的所有主要血管。

 

表1 患者的CAV相关遗传变异

 

 

 

 

    根据患者的非典型心绞痛病史和血管造影结果，患者被诊断为CAV和血管痉挛性心绞痛。除了将CCB（硝苯地平和地尔硫卓）和长效硝酸盐（单硝酸异山梨酯）滴定至至少中等剂量（低血压限制较高剂量）外，还尝试了尼可地尔、他汀类药物、L-精氨酸、镁补充，双侧星状神经节阻滞，无缓解。尽管坚持服药，患者仍然每天心绞痛，导致每3周就诊一次，每次都排除心肌梗死，并且通过多次影像负荷测试排除了心肌缺血。最终，患者接受了心脏自体移植以完全去神经支配和症状缓解。

 

    不幸的是，心绞痛在移植后9个月复发。虽然较之以往强度和频率降低，但使用抗心绞痛药不能控制。患者发生2次严重的心绞痛，其中1次因输注硝酸甘油而住院，另一次是持续性室性心动过速，为此他接受了植入式心脏复律除颤器。最终，由于绝望，他尝试使用尼古丁贴片，但可能会在戒烟后发展为CAV。出乎意料的是，症状获得显著缓解，并且能够停用所有抗心绞痛药物。由于皮肤对尼古丁贴片过敏，患者后来改吸雪茄。

 

 

    CAV的特征是心外膜冠状动脉强烈的局灶性或弥漫性血管收缩导致心绞痛（血管痉挛性心绞痛）。男性患者和40至70岁的患者受影响最大。吸烟是危险因素之一，也是这种情况的诱因。其他触发因素包括情绪压力、寒冷、兴奋剂、缺镁、过度换气和某些药物。该患者的年龄、男性、吸烟和诱因都与CAV的一致。

 

    通过冠状动脉造影诊断CAV时，期间可以观察到自发性心外膜血管痉挛，如果没有，则由激发（乙酰胆碱或麦角新碱）引起。在激发期间并发心绞痛和心电图缺血证据，冠状动脉内注射硝酸甘油可缓解，是全面诊断CAV的标准。虽然微血管功能障碍经常与这种情况共存，但该患者并非如此，其冠状动脉血流储备超过2。

 

    本例患者的严重CAV不能仅归因于烟草，可能是由于多种基因变异而加剧，使他对CAV特别敏感。这些变异与血管收缩（endothelin-1）、脂质转运（载脂蛋白E）和炎症细胞转运有关，支持CAV是由血管舒缩功能缺陷和刺激脉管系统的紊乱所引起的观点。基于基因变异的选择性药物治疗虽然不是临床常规，但可能为难治性CAV的未来治疗带来希望。

 

    目前CAV的药物疗法为CCB和长效硝酸盐作为一线治疗。当这些失效时，他汀类药物、镁补充剂、尼可地尔和L-精氨酸的疗效不一。对于药物难治性心绞痛，冠状动脉支架置入术（局灶性痉挛）和星状神经节阻滞或交感神经切断术有时可以缓解症状。在极端情况下，可以进行完全去神经支配的心脏自体移植来抑制血管痉挛和痛觉，但其长期疗效受到移植后自主神经再支配的限制。该病例进一步表明，移植后使用尼古丁可能会“自相矛盾”地减轻CAV。

 

    患者在心脏自体移植后使用尼古丁贴片和雪茄症状缓解的原因仍然是个谜，但它们可能与冠状血管对尼古丁的血管舒缩反应改变有关（图2A和2B），这通常与交感神经活动增加和副交感神经活动迟钝有关。

 

 

图2 尼古丁引起的正常和改变的血管舒缩反应

 

    虽然尼古丁的一般净效应是血管收缩，并有增加血管痉挛的倾向，但可能存在使该患者产生不同反应的条件：（1）患者进行了心脏移植，众所周知，这会导致心肌中β1-转变为β2-肾上腺素受体，如果延伸到冠状动脉，将会使得心外膜血管（主要是β1）在更强的β2-肾上腺素受体控制下，从而有利于血管舒张；（2）如果心脏移植后β1到β2转换是实质性的，尼古丁可以直接激活β2肾上腺素受体以诱导心外膜血管舒张；（3）尼古丁可增加肾上腺释放的肾上腺素水平以偏向β2介导的血管舒张；（4）患者移植后的副交感神经再支配是不完整的，正如动态心率监测期间升高的清醒心率基线所示（图3），从而限制了迷走神经介导血管痉挛的可能性。由于CAV的触发涉及自主神经调节或失调，自主神经回路和突触后肾上腺素受体特征的改变可能导致该患者对尼古丁和雪茄的反常反应。

 

 

图3 动态心率监测

 

 

    除了1次需要住院静脉注射硝酸甘油治疗外，患者使用雪茄保持无症状超过14年。

 

 

    CAV是一种多因素疾病，不仅涉及冠状动脉血管系统成分的缺陷，还涉及血管舒缩功能的自主神经调节的改变。尽管尼古丁是CAV的不利触发因素，但其对冠状动脉血管舒缩张力（和血管痉挛倾向）的影响可以通过患者特定因素（如遗传学、去自主神经支配）而改变。进一步研究尼古丁与患者特异性因素之间的相互作用，可能会为开发治疗耐药性CAV的新疗法提供必要的机制见解。

 

    参考文献

    Matthew V. Tran， Eric Marceau， Yu Liu， et al.  “Coronary Artery Vasospasm Requiring Cardiac Autotransplantation Yet Controlled With Tobacco”. J Am Coll Cardiol Case Rep. 2021 Aug， 3 (9) 1177-1181.