■ 当肝素遭遇HIT，山穷水尽实无路
    可以说肝素的发明是50多年来人们对抗血栓栓塞性疾病所取得的最大的胜利，然而，“成也萧何，败也萧何”，随着肝素应用而涌现出来的严重不良事件也令人忧心，肝素诱导的血小板减少症（HIT）是其中需要引起人们高度注意的严重并发症之一。
肝素诱导的血小板减少症至少可分为2类：I型和II型，I型较为常见，非免疫反应，且可自行恢复。II型即为HIT，是一种免疫介导的综合征，常发生于患者接受肝素治疗后5~10天，若患者曾使用过肝素或血中有可检测到的PF4-肝素抗体，再次接触肝素时，将会很快甚至数小时内发病。曾接受肝素治疗的患者或发生过HIT的患者血栓栓塞相对危险明显升高(比值比 [OR]：20 ~ 40)。
多种肝素制剂均可引发HIT，其中包括普通肝素、低分子量肝素、类肝素以及达那肝素钠等。接受普通肝素治疗的患者HIT的发生率高达5%，低分子量肝素中HIT发生率稍低，但也有1% 的患者在劫难逃。HIT的发生尚与治疗剂量、药物来源（如来源于牛血清UFH的危险性远高于猪血清）以及患者的基本情况有关。而鉴于HIT诊断困难实际很难对其发生率作出确切的评估。
HIT一旦发生破坏性极强，大部分患者因并发血栓而致残或死亡。HIT并发症尚包括深静脉血栓(DVT)、肺栓塞(PE)、心肌梗死、血栓所致卒中等，外科患者中静脉血栓栓塞的发病率较动脉血栓栓塞高4倍之多，但心血管疾病患者接受肝素治疗者动脉事件的发生率更高。伴有血栓形成的HIT 患者中，约10%人群需要接受截肢治疗，其病死率约为17% ~ 30%。

■ PF4-肝素-IgG免疫复合物的形成，HIT发病的罪魁祸首
    肝素和血小板因子4（platelet factor-4，PF4）在HIT发病机制中发挥重要作用。通常PF4存在于血小板α颗粒内，含70个氨基酸，属β趋化因子家族，约占成熟血小板内蛋白总量的2% ~ 3%，可能参与炎症反应、血管形成、巨核细胞生成、凝血与止血等。

    PF4的C端含高浓度赖氨酸残基，而肝素分子带大量负电荷，当循环中出现肝素样化合物时，PF4即以高亲和力与之结合，形成肝素-PF4 (H-PF4)大分子复合物。肝素和PF4本身都不是抗原，但形成肝素-PF4复合物后，二者构象均发生改变，PF4构象变得“松弛”，在第3、4半胱氨酸残基之间暴露出多个以前隐性的免疫表位。

    肝素与血小板因子4 (PF4) 相结合后，隐性的免疫表位暴露，在某些接受过肝素治疗的患者中形成肝素-PF4-免疫球蛋白（Ig）G 抗体。肝素与PF4相互作用的体外研究提示肝素可通过电极中和机制促进大量抗原复合物形成。而低浓度的肝素即可以促进抗体的形成。最终形成的循环免疫复合物（CIC），与血小板Fc受体结合从而激活血小板，导致血小板聚集，血栓形成危险增多。血小板激活又进一步释放PF4 ，并引起内皮损伤，血浆PF4浓度的升高作为正反馈，在肝素存在的前提下进一步刺激免疫反应（图1）。


    血小板广泛激活后，血小板膜囊泡释放微颗粒，激活凝血系统，凝血酶形成增加，抗凝因子减少，导致血栓形成。血小板微颗粒还能结合到损伤内皮下基底膜上，促使更多血小板聚集，血栓形成危险增加。

■ 磺达肝癸钠助力，HIT治疗柳暗花明
    一旦高度可疑为HIT患者，首要的是停用所有肝素制剂（包括普通肝素和低分子量肝素），而选用其他可替代的抗凝治疗，如直接凝血酶抑制剂。Fondaparinux（磺达肝癸钠）是一种人工合成的Xa因子抑制剂，在血栓栓塞疾病防治中卓越的疗效和可靠的安全性已得到不少大型循证医学证据的证实。而基于不断积累的临床证据以及ACCP 8等权威指南的推荐，磺达肝癸钠在HIT预防和治疗中也具有肯定的积极的作用。

磺达肝癸钠与HIT抗体之间不存在交叉反应

理论分析，分子量短，难以诱导抗体反应
    不同于肝素（普通肝素或低分子量肝素［LMWH］），磺达肝癸钠不与PF4相结合，因此磺达肝癸钠诱发免疫性血小板减少症的可能性较小。究其原因，可能与磺达肝癸钠分子量小密切相关。因HIT相关抗原危险增高主要取决于多糖的分子量（>2.4KDa）与长度（>10糖单位）。普通肝素与LMWH的结构成分均高于导致HIT相关危险性增高的最低需求。而磺达肝癸钠（与LMWH不同）主要由戊多糖链构成，分子链短，不能诱导抗体反应（表1），因而很少形成能被HIT抗体识别的PF4抗原。由此可知，因磺达肝癸钠所致的HIT极罕见。

体外研究提示，磺达肝癸钠与HIT抗体之间基本不发生交叉反应
    已经发表的诸多体外研究一致性地证实磺达肝癸钠与HIT抗体之间的交互作用几乎可以忽略不计（表2）。



磺达肝癸钠独特的药理学特征，确保HIT治疗更多获益
    磺达肝癸钠在HIT抗凝管理中的作用备受关注。与直接凝血酶抑制剂（DTI），如比伐卢定 和阿加曲班相比较（美国 FDA推荐可用于HIT治疗），磺达肝癸钠拥有诸多优势，如皮下注射、长半衰期、无国际标准化比值（INR）增加，特异地抑制Xa 因子。这些独特的药理学特性能带来显著的临床获益。如，叠加DTI与香豆素（华法林）易发生微血管栓塞，尤其是静脉肢体坏疽的危险。华法林因不能控制过高的血液凝固性，故其不利于HIT急性期的治疗，并且，华法林能诱发天然抗凝系统蛋白C的缺失。磺达肝癸钠采用皮下注射，半衰期长，避免了因提前停药而引起的严重的凝血酶“反跳”，加之磺达肝癸钠不会增加INR，理论上讲，磺达肝癸钠-香豆素叠加能降低此类并发症发生的危险。

    Lobo等的一项开放、回顾性试验研究将磺达肝癸钠叠加华法林（7例）与同一医院既往采用DTI叠加华法林（6例重组水蛭素，4例阿加曲班）的HIT患者情况进行对照。结果提示在血小板计数恢复方面，二者之间无显著性差异。DTI组所有患者均未能成功过渡到华法林治疗，但磺达肝癸钠组有2例成功过渡到华法林治疗，对该组其他5例患者的结果进行分析，仅仅1例患者是真正意义上的华法林过渡治疗失败。

指南推荐：磺达肝癸钠适用于已经出现HIT患者的替代抗凝治疗（IIC）

    2008年由美国胸科医师协会（ACCP）刊登在《Chest》上的第8版《抗栓和溶栓临床实践指南》是抗凝领域内权威指南之一。基于近些年抗栓领域发展和进步，本版指南相对于上一版指南，就抗栓的防治提出很多新的观点和建议。对于高度怀疑或已确诊为HIT的患者而言，2008版指南新添磺达肝癸钠也是可供选择的抗凝药物之一，推荐级别为IIC级。

    而由英国丘吉尔医院丘吉尔血友病中心血栓专科的Oavid Keeling等主笔，代表英国血液学标准委员会出血和输血工作组编写的《肝素诱导的血小板减少症治疗指南》中也指出PF4-磺达肝癸钠基本不被HIT抗体识别，并强调磺达肝癸钠诱导HIT的危险性很小。出血和输血工作组每6个月召开一次会议以修订该指南，至2009年11月倘若无突破性进展，工作组将最终接受并确定该指南。

临床证据证实，磺达肝癸钠无显著HIT风险
    研究近些年已经发表的病例报道、病例观察以及病案记录回顾性研究不难看出，既往有HIT病史的患者接受磺达肝癸钠治疗是安全可靠的。这些文献中对于HIT的诊断均是基于ACCP的诊断标准。

病例报道
    Parod R等报道32岁的红斑狼疮患者突发回肠炎，接受UFH治疗预防DVT，UFH治疗11天后，发生HIT（血小板计数：5×109/L，HIT抗体阳性），立即停止UFH，改用磺达肝癸钠，2天后血小板计数恢复正常，磺达肝癸钠治疗5天后，成功过渡转换为华法林。磺达肝癸钠治疗期间未发生任何异常，随访34天未见不良反应。据此，Parod R认为因UFH或LMWH发生HIT的患者可选用磺达肝癸钠组为替代疗法。

    Lian EC报道36岁的男性患者，既往患有系统性红斑狼疮、血栓栓塞以及HIT。尽管采用大剂量的华法林抗凝治疗，患者还是因PE复发而入院治疗。患者在停用华法林、氯吡格雷和阿司匹林的基础上，先给予比伐卢定治疗，后联用2.5 mg磺达肝癸钠，每天一次。联合治疗14天后，血小板计数恢复正常，停用比伐卢定，患者接受磺达肝癸钠治疗，同时给予氯吡格雷和阿司匹林。磺达肝癸纳治疗至少8个月，无并发症出现。作者推断既往有HIT史、对华法林抗凝耐受的患者中，长期接受磺达肝癸钠治疗是安全可靠的。

    Rubin以及D.Aamico等的报道结果均一致性的证实，HIT患者接受磺达肝癸钠是安全可靠的。Rubin指出因磺达肝癸钠无胎盘转移，并能降低HIT的发生率，可用作孕期选择性治疗。

病例观察
    Harenberg等的一项病历观察评估了8例既往有HIT病史或急性血小板减少症患者中采用磺达肝癸钠预防血栓栓塞的疗效。所有患者均服用磺达肝癸钠2.5 mg，每天1次，1~2周。既往有HI