《国际循环》：请您谈谈直接肾素抑制剂的作用机制以及直接肾素抑制剂在临床应用上有何优势？

    谌贻璞教授：最近这几年在国际上出了一个阻断肾素-血管紧张素系统（RAS）的新药，是直接肾素抑制剂阿利吉仑。在2006年我们参加欧洲高血压会议时，它已经完成了很多Ⅲ期临床试验，2007年已经在西方国家上市。我们国家去年在上海诸俊仁教授的领导下也完成了Ⅲ期临床试验，很可能也会于近期在中国上市，这是一个很好的消息。下面我把我所理解的阿利吉仑作用机制及其优越性做一简单介绍。首先我们先对肾素-血管紧张素系统做一个非常简单的复习。肾素是由肾脏产生的一种酶，能够催化血管紧张素原变为血管紧张素Ⅰ，血管紧张素Ⅰ主要在血管紧张素转化酶以及一部分在非血管紧张素酶的蛋白酶作用下，又被催化变成血管紧张素Ⅱ，血管紧张素Ⅱ要与它在组织上的受体结合才能起作用，起到致病作用的主要是AT1受体。我们先了解一下抑制血管紧张素Ⅱ的两种药物的作用机制，一个是血管紧张素转换酶抑制剂（ACE inhibitor）另一个是血管紧张素ⅡAT1受体阻滞剂ARB。ACEI能够阻断血管紧张素转换酶的催化作用，它使得血管紧张素Ⅰ不能变成血管紧张素Ⅱ，从而使血管紧张素Ⅱ产生减少。ARB是将血管紧张素Ⅱ与AT1受体的结合阻断，使血管紧张素Ⅱ不能起作用。我们理解了这两种药物的作用机理后再来看直接肾素抑制剂，直接肾素抑制剂不像ACEI那样阻断血管紧张素Ⅱ的产生，也不像受体阻滞剂阻断血管紧张素Ⅱ和受体之间的结合，所以直接肾素抑制剂既不相当于ACEI也不相当于ARB。直接肾素抑制剂是直接抑制肾素的活性，使血管紧张素原不能变成血管紧张素Ⅰ。 何变化的，我们看下一张图，蓝色的表示肾素分子，它平时有一个活性位点，这个活性位点能使血管紧张素原与之相结合，催化血管紧张素原变成血管紧张素Ⅰ。阿利吉仑能先占据肾素的活性位点，这样血管紧张素原就无法结合上来，进而变成血管紧张素Ⅰ，阿利吉仑结合到肾素分子的活性位点上就阻断了肾素裂解血管紧张素原变成血管紧张素Ⅰ，所以它是一种直接肾素抑制剂。看另外一张图，前肾素的活性位点在这，但因为前肾素活性位点上有个盖子，活性位点不暴露，所以血管紧张素原无法进入也就不能变成血管紧张素Ⅰ。前肾素有两种途径可以变得有活性，一种是蛋白水解，蛋白水解意味着盖子的脱落，盖子脱落后叫肾素，这样血管紧张素原就进入其活性位点上，进而变成血管紧张素Ⅰ。这叫做前肾素蛋白水解变成肾素，肾素盖子脱落后，这个盖子将会被降解掉，肾素不可能再变回前肾素。第二个途径就是盖子被揭开了，但是没有脱落，这叫做非蛋白水解途径。这个途径使得血管紧张素原也能进去被催化成血管紧张素Ⅰ，但因为这个盖子没有掉，因此叫做活化的前肾素，它还能逆转成前肾素。这是两者的不同之处。我们知道前肾素如何变成活性肾素和活性前肾素后，再来看阿利吉仑的作用图。如图所示前肾素的活性位点是腰，外面被盖住，这是一个非蛋白的水解途径，其盖子被揭开但并没有脱落，活性位点暴露。阿利吉仑占据了其活性位点，这样血管紧张素原就无法进入变成血管紧张素Ⅰ，这样它就阻断了活化的前肾素。在蛋白水解的作用下，盖子脱落后变成肾素，阿利吉仑仍然可以将其活性位点占据，阻断血管紧张素原进入变成血管紧张素Ⅰ。这几张图很生动的说明了阿利吉仑这个直接肾素抑制剂的作用机理。阿利吉仑阻断了肾素的活性，使血管紧张素原不能变成血管紧张素Ⅰ，血管紧张素Ⅰ不能变成血管紧张素Ⅱ，那么所有的RAS系统的活性就被阻断。但其跟别的RAS系统阻断剂如ACEI和ARB相比有一个更优越的特点，就是它阻断了血浆肾素活性（PRA）。我们再来看这个表，这几个分别是血管紧张素Ⅱ、血管紧张素Ⅰ、肾素浓度以及血浆肾素的活性，ACEI使血管紧张素Ⅰ不能变成血管紧张素Ⅱ，因此血管紧张素Ⅱ的生成减少，血管紧张素Ⅱ的减少必然使（通过反馈使上游分子的）血浆浓度升高，血管紧张素Ⅰ增高，肾素浓度增高，活性随之增高。ARB是将血管紧张素Ⅱ同受体的结合阻断，当然血管紧张素Ⅱ的作用没有了，但反馈使得血管紧张素Ⅱ、血管紧张素Ⅰ以及肾素的浓度都增高，肾素活性也增高。所以目前我们临床所用的两种RAS阻断剂可使血浆肾素活性增高。而阿利吉仑是阻断血管紧张素原变成血管紧张素Ⅰ，因此血管紧张素Ⅰ减少，当然血管紧张素Ⅱ也减少，肾素的浓度虽然升高，但是肾素的活性却没有了。由于阿利吉仑占据了肾素活性位点，因此血浆肾素活性是降低的，这是目前RAS系统阻断剂中唯有阿利吉仑所具有的特点。血浆肾素活性可能会引起血压的问题，可能慢慢还会揭示一些非血压依赖性的组织损伤作用等。如果把阿利吉仑和一些会引起血浆肾素活性增高的降压药物合用，结果会是怎样？首先来看阿利吉仑跟氢氯噻嗪合用，氢氯噻嗪会使血容量减少，肾素浓度和肾素活性增高，阿利吉仑则可以使肾素活性降低，两者合用结果发现可以使肾素活性降低，并克服利尿剂导致的肾素活性增加的缺点。阿利吉仑跟ACEI合用的结果也能使肾素活性降低，这说明阿利吉仑也减少了ACEI的副作用。ARB使血浆肾素活性增加，阿利吉仑跟其合用后能使肾素活性降低。因此目前所有RAS系统阻断剂中只有阿利吉仑具有降低血浆肾素活性的作用，而且它同使肾素活性增高的药物合用后，仍能克服肾素活性增高的副作用。

    然而阿利吉仑的降压效果到底如何，首先看单药的使用效果。如图是阿利吉仑和厄贝沙坦的降压效果比较，结果厄贝沙坦150 mg的降压效果和150 mg 阿利吉仑的降压效果是相当的，舒张压和收缩压方面都是相当的。根据我们国家诸俊仁教授领导下的Ⅲ期临床试验，最佳降压效果的用量是150~300 mg。这是与ARB药物相比，再看与ACEI相比，在舒张压和收缩压方面，150 mg 阿利吉仑的降压效果要优于5 mg的雷米普利。再看它和利尿剂氢氯噻嗪相比，150 mg 阿利吉仑的降压效果优于25 mg氢氯噻嗪。对于单药的效果，阿利吉仑与ACEI、利尿剂、ARB药物的降压效果或者接近或者更有优势。而就年龄来说，其降压效果对老年非老年都是相同的，150 mg和300 mg 阿利吉仑对无论是45岁以下还是65岁以上的患者，相对于基数来讲，其降压都是有统计学差异的。另外一个资料显示，它说明75 mg、150 mg、300 mg、600 mg的阿利吉仑对65岁以下或以上的患者疗效是一样的。这说明阿利吉仑单药的效果很好，而且不受年龄影响。现在高血压治疗特别是高血压高危患者治疗提倡联合治疗。阿利吉仑在联合治疗上也有一些优越性，从现有的一些资料可以看出，阿利吉仑和一些常用的药物联合用药后能增强降压效果，并减轻副作用。比如它和雷米普利合用，两者合用后在舒张压和收缩压的降压效果方面都比单药使用强。阿利吉仑和缬沙坦合用，在降压方面的效果也是增强的。另外一个图是跟氨氯地平比较，分别是氨氯地平5 mg，氨氯地平10 mg，氨氯地平5 mg加阿利吉仑 150 mg，其结果是在降压方面氨氯地平5 mg加阿利吉仑 150 mg与氨氯地平10 mg相当；但在副作用方面，我们都知道双氢吡啶类的CCB有胫前水肿的副作用，氨氯地平5 mg的水肿不严重，10 mg就很重了，5 mg氨氯地平加上150 mg 阿利吉仑水肿则会大大减轻。因此，阿利吉仑加强了疗效并减少了胫前水肿的副作用。另外一个图，75 mg 阿利吉仑和6.5 mg氢氯噻嗪合用也能加强降压效果。所以从作用机理以及多方面来见，阿利吉仑是一个很好的降压药，使我们多了一个手段，而且RAS抑制上提前到了肾素阶段。同时它和其他药物合用增强了降压的效果并减少了副作用。阿利吉仑在药代动力学上还有两个重要的特点，一是阿利吉仑的半衰期很长（当然剂量不同，半衰期也不同），长达34~41小时，所以（每天）口服一次即可。目前降压药中氨氯地平的半衰期最长，也就是相当于阿利吉仑的水平。ARB中替米沙坦最长，可能20多个小时，所以阿利吉仑的半衰期可以跟氨氯地平媲美。现在关于高血压治疗有个时间治疗学的概念，一定要24小时监测，看有没有杓型曲线，看夜间高血压是不是降的太低。如果没有杓型曲线，血压降的不低，那么夜间高血压是导致心脑肾靶器官损伤最主要的时候，因此一定要把夜间高血压降下来。第二个要注意的是晨峰，要观察早上醒来之后到上午10~11点血压是不是升的很高。这是心脑血管事件及猝死的高发时间，所以我们要注意降低夜间高血压、保持杓型曲线和克服晨峰，这时候半衰期长的药物就起到了很大的作用。目前临床上这方面资料还不是很多，但相信不久的将来这方面的资料一定会逐渐显示。因为阿利吉仑的半衰期可以和氨氯地平相比，所以阿利吉仑在时间治疗学上有优越性。第二个药代动力学特点是阿利吉仑的代谢途径是90%从胆汁粪便排泄，10%从肾脏通过尿液排泄，因此如果患者的肾功能损伤不是太严重的情况下，不影响阿利吉仑的用药。有资料显示，在轻度到重度肾损害的患者，阿利吉仑的清除率是健康人的60%~70%，原因是它只有很少一部分从肾脏排泄，其最大的血药浓度仅仅是健康人的两倍，也就是说是很轻度的升高，所以现在认为肾损害患者不需要调节阿利吉仑的用药剂量。但由于阿利吉仑是一个新药，缺乏相关的临床应用经验，因此对重度肾损害患者的应用应谨慎。但可以说阿利吉仑对肾脏的损害很小。在轻度和重度肝损害患者中，阿利吉仑的血药浓度、时间曲线下的面积、最大血药浓度都与正常人无差异，因此从轻度到重度的肝损害患者都不需要调节用药剂量。这就使得阿利吉仑在临床应用上有很大的优越性，特别是与ACEI相比。因为ACEI除福辛普利钠以外，大多都是以肾脏排泄为主，可能因为肾脏问题很早就要减低剂量。

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