稳定型CHD调脂治疗策略
张抒扬　北京协和医院 

稳定性CHD治疗里程碑式研究

2007年发表的COURAGE研究正式确立了药物治疗在稳定型冠心病（CHD）治疗中的基石地位，由此将人们的思想拉回至上世纪90年代，轰动一时的4S研究结果显示辛伐他汀能够显著降低冠脉死亡率、总死亡率及主要冠脉事件风险和血管重建术风险，如此振奋人心的结果正式拉开了他汀治疗CHD的序幕。随后进行的LIPID和CARE研究及著名的HPS研究均一致显示了他汀明确的的心脏保护作用。

稳定型CHD常规剂量他汀研究终点证据

他汀降脂疗效得到肯定之后，其临床应用的剂量问题成为关注焦点。纵观整个研究历程可分为两个阶段：第一阶段常规剂量与安慰剂对照：4S、HPS、LIPID、CARE、LIPS及CTT荟萃分析等一致表明常规剂量他汀较安慰剂可以显著降低CHD患者的CHD死亡和主要血管事件死亡的风险，不增加非血管死亡和癌症的发生率。第二阶段常规剂量与大剂量对照：TNT和IDEAL研究结果表明大剂量阿托伐他汀较常规剂量辛伐他汀可降低非致死性心血管事件，但是总死亡率、心血管死亡、冠脉死亡两组无差异。2007年的荟萃分析（6项随机临床研究)再次表明大剂量他汀与常规剂量比较不能降低稳定型CHD的总死亡率。第二阶段的研究表明大剂量他汀用于稳定型CHD的治疗证据不足。

HDL的潜在治疗价值

比较IDEAL研究可见80 mg阿托伐他汀较20 mg辛伐他汀降低LDL-C幅度更明显，但是两者临床获益却一致，作者仔细分析后发现是因为辛伐他汀比阿托伐他汀能够更有效地升高HDL-C。正如早期的一项研究中所发现的：相比阿托伐他汀，等效降低LDL-C的辛伐他汀更能显著升高HDL-C有效成分脂蛋白（apo）A-Ⅰ；而阿托伐他汀随着剂量的增加升高HDL-C的作用下滑，原因是大剂量的阿托伐他汀增加肝脏apoA-Ⅰ的降解能力大于合成能力。因此有效升高HDL-C是取得更大临床获益的潜在手段。

混合型血脂异常与糖尿病血脂干预
郭晓蕙　北京大学第一医院   

一系列研究证实混合型血脂异常与心血管疾病发生危险密切相关。而2型糖尿病（T2DM）患者由于胰岛素抵抗的存在其血脂谱具有鲜明特点，即“血脂异常三联征”：LDL-C水平正常或轻度升高（以小而密的颗粒居多）、低HDL-C水平和高甘油三酯（TG）水平。

T2DM混合型血脂异常干预的终点证据

12项降脂研究（主要为他汀治疗）的荟萃分析表明，降脂治疗无论一级预防还是二级预防均可使糖尿病患者明显获益。4S研究显示辛伐他汀治疗1年后可显著改善CHD合并糖尿病患者的“血脂异常三联征”，降低心血管事件发生率。HPS结果显示辛伐他汀能够降低糖尿病伴或不伴阻塞性动脉病变患者发生首次主要心血管事件的风险（图1）。SILHOUETTE研究表明辛伐他汀40/80 mg较安慰剂能够全面改善糖尿病患者的血脂异常，除显著降低LDL-C和TG外还显著升高HDL-C，尤其是HDL2，而HDL2具有明显的抗动脉粥样硬化作用。因此，对于T2DM患者使用他汀降脂临床获益毋庸置疑，尤其是辛伐他汀。

但是并非所有他汀表现均令人满意。4D研究中阿托伐他汀20 mg对糖尿病透析患者无心血管事件保护作用，而且ASPEN研究还显示阿托伐他汀10 mg在LDL-C降幅达到30%的前提下，对糖尿病一级和二级预防的主要血管事件未见任何治疗益处。
2008年《柳叶刀》杂志上发表的CTT荟萃分析糖尿病亚组分析结果显示相比于安慰剂，常规剂量他汀可以显著降低糖尿病患者CHD死亡、血管死亡及全因死亡的风险，P值均有统计学意义。而且CTT结果与之前的HPS糖尿病亚组结果一致。因此，常规剂量他汀对糖尿病患者的CHD一级或二级预防有显著疗效，但不同他汀作用不同，而辛伐他汀是糖尿病患者血脂干预无可争议的选择。

老年高危患者他汀治疗的有效性和安全性
何青　北京医院 

流行病学数据表明我国已进入老龄化社会，年龄是心血管疾病的独立危险因素。但是我国老年高危患者他汀治疗率低下，LDL-C达标率低，极高危患者达标率仅22.3%（LDL-C<70 mg/dl），治疗现状令人担忧。

他汀对老年高危患者治疗获益的终点证据

2008年发表在《美国心脏病学杂志》（JACC）上的一篇老年人群他汀二级预防的荟萃分析明确显示他汀可显著降低各终点事件（总死亡率、心梗、血运重建、卒中）的相对风险。最早的4S研究显示辛伐他汀20～40 mg降低≥65岁老年患者CHD事件与<65岁组类似。HPS——迄今为止最大的老年患者他汀治疗研究结果显示辛伐他汀40 mg治疗5年后：主要血管事件危险下降24%，P<0.0001；脑卒中危险降低29%，P<0.05；老年糖尿病亚组获益（心血管事件下降18%，P<0.05）与<65岁糖尿病亚组（心血管事件下降22%，P<0.05）类似(图2）。

老年患者肾功能减退是不可回避的问题。HPS研究显示辛伐他汀40 mg显著减少糖尿病患者心血管事件，同时可显著改善患者肾功能（图3）。

老年患者他汀治疗安全性

从大量他汀二级预防研究的不良反应发生率汇总数据可见肝酶升高阿托伐他汀最高，肿瘤普伐他汀最高，肌酶升高均很低。HPS研究表明辛伐他汀40 mg具有良好的安全性，停药率与安慰剂相似。涵盖26项老年患者研究的荟萃分析表明相比于安慰剂他汀治疗不增加出血性卒中风险，但是SPARCL研究显示阿托伐他汀80 mg显著增加出血性卒中发生危险，而且使用其标准剂量的4D研究阿托伐他汀20 mg显著增加致死性卒中。由此可见不同他汀其安全性不同。

调节HDL-C代谢和RCT治疗新进展
杨国君　宁波大学附属医院 

HDL-C功能及其潜在治疗价值 

胆固醇逆向转运（RCT）功能是HDL抗动脉粥样硬化的主要机制。此外，HDL-C还具有抑制LDL氧化和内皮细胞炎症反应，促进一氧化氮（NO）产生，改善前列环素（PGI2）的生物活性，抑制血小板活性与抗凝等作用。美国国家胆固醇教育计划(NCEP)成人治疗组第三次报告(ATP Ⅲ)认定低HDL-C（<40 mg/dl）是CHD的独立危险因素，为CHD潜在的干预靶点。强化降脂治疗未能进一步获益，和Torcetrapib研究的失败使人们认识到提高HDL-C质量及胆固醇逆向转运功能是更有效抗动脉粥样硬化（AS）和防治CHD的关键。

临床实践的启示与思考

随着强化降低LDL-C治疗面临越来越多的挑战，如安全性，调脂幅度与他汀剂量和改善预后的不一致性，费-效比等问题，其前景不容乐观。而且脂质代谢过程复杂，各成分间相互作用，互为因果，指南依据大量临床研究界定的降脂目标值，决非一种治疗手段所能及。“将简单问题复杂化是庸人所为，同样将复杂问题简单化亦非明智之举”。因此，以联合降压治疗为典范，针对LDL-C、TG、HDL-C等各个血脂指标代谢特点选择联合用药进行综合干预应成为今后调脂治疗的主导方向。

探究降脂目标和循证治疗
徐成斌　北京大学人民医院  

正确理解LDL-C目标值的合理性
由于许多研究显示LDL-C水平达到100 mg/dl左右时治疗组有显著的临床获益，及流行病学研究和临床研究提示LDL-C与CHD 事件存在线性关系等原因，从而制订了LDL-C的目标值。但事实上到目前为止，还没有临床研究就TC和LDL-C降至不同目标值所带来的临床事件相对和绝对获益进行评估，而且绝大部分降脂研究并未在研究中预先设定LDL-C的治疗目标，因此根据现有的研究来设定LDL-C目标值是不合理的。

重视他汀临床研究的直接证据

他汀临床循证使用与探索降脂治疗的目标并无抵触。现已完成的大量他汀临床研究提示我们应该关注他汀的获益人群：CHD和CHD高危患者(包括：CHD、DM、DM合并CHD、外周血管疾病、高血压高危患者、老年和女性患者等)；他汀的临床获益：心血管风险降低；他汀的治疗剂量：稳定性CHD及其他CHD高危患者常规剂量治疗获益显著，ACS患者大剂量他汀有明确获益。总之，所有CHD患者都应接受有循证医学证据的常规剂量他汀（如辛伐他汀 20～40 mg/d）治疗。