孙宁玲  北京大学人民医院

2007版ESH/ESC高血压指南的关键要点，对高危患者尽早联合降压治疗

2007版欧洲高血压学会（ESH）/欧洲心脏病学学会（ESC）高血压指南自2007年6月在第17届ESH年会上正式公布以来，众多相关领域专家、学者们围绕指南中更新的内容和要点内容给予了不同评价和深入解读。新指南中，最引人注目的当属高血压药物治疗部分之重点推荐——联合降压治疗。

在以往诸多的高血压指南中，联合降压治疗一般被视为单药治疗的替代方案，除非患者血压显著升高。但该指南中指出，联合治疗可以作为多数高血压患者的首选方法，尤其对于心血管危险水平增高或显著增高者，例如血压显著高于高血压阈值者（收缩压高出20 mm Hg，舒张压高出10 mm Hg）；血压升高程度较低，但有多种危险因素者；或有亚临床器官损害、糖尿病、肾病或相关心血管疾病者。在上述情况下，单药治疗难以使血压达标，故联合用药被视为首选治疗方案。联合治疗能应对多种升压机制，增强降压效应，延长降压作用时间，减少或抵消不良反应，保护靶器官。INVEST研究中已经证实，采用积极的治疗策略，联合多种降压药物治疗，能够使高血压患者的血压控制在较低水平（平均130/76 mm Hg），70%患者的血压控制在140/90 mm Hg以下。要达到上述目标，82%患者需要2种以上药物，51%患者需要3种以上药物，因此，降压药物联合治疗是提高现阶段血压控制达标率最重要的途径。

CCB作为基础降压药，有广泛联合空间，是优化联合方案中的重要药物

2007版ESH/ESC高血压指南加强了对心血管危险有重要预测价值的危险因素和靶器官损害的评估，强调了降压达标治疗对器官保护作用的重要性，支持强化降压，并指出患者获益与血压降低程度密切相关。众多的临床试验表明，要将血压降至目标值，不同人群的高血压患者进行合理的联合用药非常重要。降压药物联合应用的原则应当体现协同降压，使降压幅度增加，同时联合后不良反应不增加或减少。按照药理学和药效学的联合原理，合理用药应当是机制不同或药效作用不同的药物进行联合。对于联合用药方案的选择，新指南推荐比以往更为优化的联合治疗方案：钙离子拮抗剂（CCB）与噻嗪类利尿剂的联合有VALUE、FEVER 研究证实，CCB联合血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）的联合方案有ASCOT研究，CCB+血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）的联合方案有NICE、ADVANCE研究支持，而CCB联合β受体阻滞剂有INSIGHT研究的证据。因此在以CCB为基础的联合方案中，CCB的证据最多并充当着重要的角色，可谓是联合用药之根本。

CCB之所以能如此受青睐，归功于它独特而广泛的降压功效：①能最有效地降低单纯收缩期高血压，对低肾素活性和老年患者有较好的降压效果；②高钠摄入不影响其降压疗效；③非甾体类抗炎药物不干扰降压作用；④对嗜酒的患者也有显著的降压作用；⑤可用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者；⑥长期治疗时还具有抗动脉粥样硬化的作用，可显著延缓动脉粥样硬化斑块的进展，在有效降压的同时，较ACEI、利尿剂、β受体阻滞剂更能降低卒中及总血管事件的发生率。因此，国际高血压学会（ISH）/世界卫生组织（WHO）推荐CCB为5个一线降压药之一；美国高血压预防、监测、评估和治疗委员会第七次报告（JNC 7）将CCB列为惟一的一类没有绝对禁忌证的降压药物，认为其适用于不同的高血压患者，尤其是高血压合并冠心病的高危因素及糖尿病患者；2006年的英国《成人高血压防治指南》也将CCB作为一线治疗用药，认为CCB类药物联合ACEI或ARB治疗高血压更加合理，CCB类药物是难治性高血压联合治疗的必选药物；中国高血压指南推荐其适应证为老年高血压、单纯收缩期高血压、高血压合并心绞痛、外周血管病、颈动脉粥样硬化及妊娠者。2007版ESH/ESC高血压指南中推荐尽可能使用长效制剂的CCB，积极推广使用经优化的联合制剂。

特殊剂型的长效CCB乐卡地平在联合降压治疗中的特点及作用

长效二氢吡啶类CCB是近年来临床使用最广泛的降压药物之一，但是就目前临床中使用的所有长效二氢吡啶类CCB类药物而言，其在联合降压治疗中的疗效和不良反应上并非完全一致。作为全新的第3代二氢吡啶类CCB，乐卡地平以其所特有的高亲脂性和高度血管选择性在众多的降压治疗药物中独具优势，并且由于其较低的不良反应发生率在现有的CCB中备受青睐，被作为与其他类型降压药物联合使用的重要长效CCB类药物之一。

● 乐卡地平的特性

独特的分子结构和高度血管选择性

乐卡地平具有独特的双苯环侧链（包含一个亲水的质子化基团和一个亲脂的锚基团）和较大体积的立体分子结构，这种新的分子设计，使其不仅可以在血浆和组织间容易地交换，产生较短的血浆半衰期，从而降低其不良反应，而且还可以牢固地结合在组织壁上，产生长效的降压作用。此外，Angelico的试验表明，乐卡地平对血管平滑肌的亲和力明显高于其他二氢吡啶类CCB（试验中测得的可使心肌收缩能力得到抑制的血管平滑肌中不同CCB的起效浓度分别为：乐卡地平730倍，拉西地平193倍，氨氯地平95倍，非洛地平6倍），试验也提示了乐卡地平较低的负性肌力作用，这就使得乐卡地平具备较高的心脏安全性。

颇有优势的降压疗效和良好的耐受性

Zanchetti教授等人进行的一项多中心、双盲、安慰剂对照研究发现，乐卡地平随着剂量从2.5 mg、5 mg乃至增加到l0 mg，无论是收缩压还是舒张压，其平滑指数均不断地增加，同时并不伴有心率的明显改变，随着乐卡地平治疗剂量的增加，其严重不良反应的发生率与安慰剂相比无显著差异。试验证实10 mg乐卡地平可提供理想的安全性和良好的患者依从性，达到24小时平稳降压和均匀一致的理想血压的控制状态。2002年公布的ELYPSE研究，观察了乐卡地平对9059例各种常见的一期和二期原发性高血压患者的降压疗效和耐受性，结果证实10 mg乐卡地平治疗12周后，患者SBP自基线水平下降约20 mm Hg，DBP下降约13 mm Hg，心率无明显变化，在临床疗效上与其他降压药物相似（图1）。但是，乐卡地平的总不良反应发生率仅为6.5%，也出现了二氢吡啶类CCB常见的不良反应，如头痛、踝部水肿、潮红、心悸等，但发生率均很低。另外，在所有入选患者中，因药物不良反应而中断治疗的比例<1%。本研究明确显示出了乐卡地平在日常临床实践中良好的降压疗效和耐受性。

因此，乐卡地平具备长效CCB持久、平稳、有效地降压的特性。此外，试验证明它还具备抗动脉粥样硬化作用，改善糖耐量，保护肾功能，及对脂质代谢无负面影响等作用，而且，由于它反射性激活交感活性的作用较弱，在扩张动脉同时不会反射性引起明显的静脉收缩，故而在现有CCB中具有最低的水肿发生率，而且头痛和面部潮红等不良反应发生率也较低。

在2003年公布的Challenge研究中，比较了不同二氢吡啶类CCB（乐卡地平、氨氯地平、硝苯地平、非洛地平、尼群地平） 治疗轻中度原发性高血压患者的耐受性。结果显示，在血压下降幅度相当的情况下，乐卡地平引起踝部水肿、潮红、皮疹、头痛等二氢吡啶类相关的不良反应的发生率显著低于其他二氢吡啶类CCB（P<0.001）（图2）。提示在获得相似降压疗效的前提下，乐卡地平与其他长效二氢吡啶类CCB相比，相关的不良反应发生率低，具有更好的耐受性和安全性。因此，选择乐卡地平与其他类型降压药物联用更具优势。

正如上述研究所显示，所有长效二氢吡啶类的CCB都具有相似的降压作用，但在不良反应上却大相径庭。乐卡地平具有最低的不良反应发生率这一点足以使它在众多长效CCB中脱颖而出，此特点更有助于高血压患者长期应用。

● 乐卡地平—药物联合治疗中可选择的一种CCB

一项纳入80例难治性原发性高血压患者用其他降压药物单药治疗无效，加用乐卡地平或尼群地平联合治疗后的疗效比较的双盲对照研究，结果显示治疗4周后，2组血压正常化的百分率分别为：乐卡地平组76%，尼群地平组65%（图3）；两组药物相关不良反应发生率低，均有良好的耐受性。该研究证实乐卡地平的降压疗效和耐受性与尼群地平相当甚至更好，可以成功与其他降压药物联合治疗难治性原发性高血压。另有一项884例单药治疗血压控制不良的患者加用乐卡地平治疗的研究，结果显示联合治疗后患者SBP和DBP分别平均降低18.1 mm Hg和9.1 mm Hg，37.4%的单药不能有效控制血压的患者经加用乐卡地平治疗1月后血压得以控制，不良反应发生率仅3.4%，研究结束时依从性为95.2%(图4）。此研究进一步证实了乐卡地平与其他降压药物联用具有良好的耐受性和较高的依从性，可显著提高患者血压达标率。

2000年，Aranda  F.J.等人进行了乐卡地平与ARB联合使用治疗高血压的研究。该研究中选用乐卡地平与坎地沙坦联合，结果显示乐卡地平联合坎地沙坦比两者分别单独使用血压降低幅度可增加2～3